Головна » Список хвороб та перелік захворювань » Гострий мієлоїдний лейкоз (гострий нелімфобластний лейкоз, гострий міелогенние лейкоз) - cимптоми хвороби, профілактика і лікування, причини захворювання, діагностика

Гострий мієлоїдний лейкоз (гострий нелімфобластний лейкоз, гострий міелогенние лейкоз) - cимптоми хвороби, профілактика і лікування, причини захворювання, діагностика

Що таке Гострий мієлоїдний лейкоз (гострий нелімфобластний лейкоз, гострий міелогенние лейкоз) -

Гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ) - Цеонкологічне захворювання, при якому спинний мозок продукує аномальні мієлобластні клітини (вид лейкоцитарних клітин), еритроцити або тромбоцити.

Гострий мієлоїдний лейкоз зустрічається у людей різного віку, але головним чином - у дорослих.Імовірність розвитку гострого мієлоїдного лейкозу збільшується в разі впливу великих доз радіації і використання деяких засобів хіміотерапії з приводу злоякісної пухлини.

Гострий мієлоїдний лейкоз відносно рідко встречающаесязлоякісне захворювання. Так, в США щорічно виявляється 10 500 свіжих випадків ОМЛ, а захворюваність зберігається незмінною з 1995 по 2005 р. Смертність від ОМЛ становить 12% всієї онкологічної смертності в США.

Рівень захворюваності ОМЛ збільшується звіком, середній вік виявлення захворювання становить 63 роки. На ОМЛ припадає близько 90% всіх гострих лейкозів у дорослих, але у дітей він зустрічається рідко.

Захворюваність ОМЛ, пов'язаним з попереднім лікуванням (Тобто, ОМЛ, викликанимпопередньої хіміотерапією) зростає. В даний час такі форми досягають 10-20% від усіх випадків ОМЛ. ОМЛ дещо частіше зустрічається у чоловіків, захворюваність співвідноситься як 13 до 1.

Існують деякі географічні відмінності в захворюваності ОМЛ. Удорослих вища захворюваність у дорослих доводиться на Північну Америку, Європу і Океанію, а в Азії та Латинській Америці захворюваність ОМЛ нижче. І навпаки, дитячий ОМЛ в Північній Америці і в Індії зустрічається рідше, ніж інших частинах Азії. Ці відмінності можуть визначатисягенетичними особливостями населення та особливостями навколишнього середовища.


Що провокує Гострий мієлоїдний лейкоз (гострий нелімфобластний лейкоз, гострий міелогенние лейкоз):

Був виявлений ряд факторів, що сприяють виникненнюОМЛ - інші розлади системи кровотворення, вплив шкідливих речовин, іонізуюче випромінювання, і генетичне вліяніе.h

Пре-лейкоз

"Пре-лейкозні порушення кровотворення, такі, як мієлодиспластичний синдром абомієлопроліферативних синдром можуть привести до ОМЛ; ймовірність захворювання залежить від форми мієлодиспластичного або миелопролиферативного синдрому.

Вплив хімічних речовин

Протипухлинну хіміотерапевтичневплив, особливо алкилирующими речовинами, може збільшувати ймовірність виникнення ОМЛ в подальшому. Найвища ймовірність захворювання припадає на 3-5 років після хіміотерапії. Інші хіміотерапевтичні препарати особливо епіподофілотоксіни іантрацикліни, також зв'язуються з постхіміотерапевтіческімі лейкозами. лейкози такого виду часто пояснюють специфічними змінами в хромосомах лейкозних клітин.

Вплив бензолу та інших ароматичних органічних розчинників, пов'язане зпрофесійною діяльністю, в якості можливої ??причини ОМЛ залишається спірним. Бензол і багато його похідні проявляють канцерогенні властивості. Дані деяких спостережень підтверджують можливість впливу професійних контактів з цими речовинами наймовірність розвитку ОМЛ, однак інші дослідження підтверджують, що якщо й існує така небезпека, то вона є лише додатковим фактором.

Іонізуюче випромінювання

Вплив іонізуючого випромінювання підвищуєймовірність захворювання ОМЛ. У пережили атомне бомбардування Хіросіми і Нагасакі захворюваність ОМЛ підвищена, так само як у рентгенологів, які отримали високі дози рентгенівського випромінювання в той час, коли заходи радіологічного захисту були недостатніми.

Генетичні чинники

Ймовірно, існує спадково підвищена ймовірність захворювання ОМЛ. Є велика кількість повідомлень про безліч сімейних випадків ОМЛ, коли захворюваність перевищувала середньостатистичну. Ймовірністьвиникнення ОМЛ у найближчих родичів хворого втричі вище.

отрута вроджених станів може підвищувати вірогідність ОМЛ. Найчастіше це синдром Дауна, при якому ймовірність ОМЛ підвищена в 10 - 18 разів.


Патогенез (що відбувається?) Під часГострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого міелогенной лейкозу):

Патогенез лейкозів пов'язують з активацією клітинних онкогенів (протоонкогенів) при впливі різних етіологічних факторів, що веде допорушення проліферації і диференціювання кровотворних клітин і їх злоякісної трансформації. У людини зареєстровано посилення експресії ряду протоонкогенів при лейкозах; ras (1-а хромосома) - при різних лейкозах; sis (22-а хромосома) - при хронічному лейкозі; туї(8-а хромосома) - при лімфомі Беркітта.

Значення спадкових факторів у розвитку лейкозів підкреслюється нерідко сімейним характером захворювання. При вивченні каріотипу лейкозних клітин виявляються зміни в наборі їх хромосом - хромосомніаберації. При хронічному мієлоїдному лейкозі, наприклад, постійно виявляється зменшення аутосоми 22-ї пари хромосом лейкозних клітин. У дітей при хворобі Дауна, при якій також виявляється P-хромосома, лейкоз зустрічається в 10-15 разів частіше.

Такимчином, мутаційна теорія патогенезу лейкозів може вважатися найбільш вірогідною. При цьому розвиток лейкозів (правда, не всіх) підпорядковане правилам пухлинної прогресії. Зміна моноклонового лейкозних клітин поліклоновості лежить в основі появи бластних клітин,виселення їх з кісткового мозку і прогресування захворювання - бластного кризу.


Симптоми Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого міелогенной лейкозу):

Клінічна картина ОМЛ досить добревідома і проявляється наступними синдромами: анемічним, геморагічним і токсичним, які характеризуються блідістю шкірних покривів, вираженою слабкістю, запамороченням, зниженням апетиту, підвищеної втомлюваності, лихоманкою без проявів катаральнихявищ.

Лімфатичні вузли у більшості хворих - невеликих розмірів, безболісні, не спаяні з шкірою і один з одним. У рідкісних випадках спостерігаються збільшені лімфатичні вузли розміром від 25 до 5 см з утворенням конгломератів в шийно-надключичнійобласті. Зміни в кістково-суглобової системи в деяких випадках виявляються вираженими оссалгія в нижніх кінцівках і в області хребетного стовпа, що супроводжується порушенням рухів і ходи. На рентгенограмах кісткової системи відзначаються деструктивнізміни різної локалізації, періостальних реакції, явища остеопорозу. У більшості дітей спостерігається невелике збільшення печінки та селезінки (виступають під краю реберної дуги на 2-3 см).

Екстрамедулярні пухлинні ураження частіше проявляютьсягінгівітом і екзофтальм, в тому числі двостороннім; в окремих випадках бувають пухлинна інфільтрація м'яких тканин, гіпертрофія піднебінних мигдалин, ураження носоглотки і лицьового нерва, а також лейкеміди на шкірі.

Екстрамедулярні локалізації ОМЛ об'єднуєтермін "гранулоцитарний (мієлобластна) саркома", що включає класичну хлором і непігментовані пухлини.

За даними аутопсії, гранулоцитарний (мієлобластна) саркома діагностується в 3-8% випадків у хворих ОМЛ. Вона може передувати або сполучатисяз ознаками ОМЛ, що характеризуються бластної інфільтрацією кісткового мозку і наявністю бластів у периферичній крові, а також спостерігатися при рецидиві захворювання. Найбільш частою локалізацією пухлинного росту є орбіта (уражаються орбітальна тканину івнутрішні структури черепа). Бластні клітини частіше представлені М2-типом, мають транслокацію t (8; 21). отрута авторів вказують на більш поганий прогноз у цих хворих, ніж при типовому ОМЛ.

Фактори прогнозу у хворих ОМЛ менш вивчені, ніж у хворих з ГЛЛ. Булопроведено велику кількість одно-і багатофакторних досліджень, за допомогою яких з'явилася можливість визначення сприятливих та несприятливих ознак захворювання для призначення раціонального лікування. Фактори, від яких залежить прогноз ОМЛ у дітей,поділяють на клінічні та лабораторні. До клінічних можна віднести вік, стать, анамнез, розміри паренхіматозних органів, вираженість геморагічного синдрому, ініціальні ураження ЦНС, час настання ремісії, кількість курсів хіміотерапії. Середлабораторних прогностичних факторів виділяють чутливість бластних клітин до хіміопрепаратів in vitro, кількість лейкоцитів в аналізі периферичної крові, FAB-варіант ОМЛ, рівень фібриногену, рівень лактатдегідрогенази, наявність паличок Ауера в бластів.

Прогноз при ОМЛ залежить від FAB-морфологічного варіанту, даних генетичного дослідження і імунофенотипу бластних клітин. Так, найбільш сприятливу групу складають хворі з морфологічними варіантами М1 М2 і t (8; 21), t (9; 11), М3 і t (15; 17) або М4 і inv (16). Внесприятливу для прогнозу групи входять хворі з варіантами М4 без inv (16), М5 М6 і М7 а також пацієнти, при дослідженні каріотипу пухлинних клітин яких були виявлені такі хромосомні аномалії: t (9; 22), t (6; 11) , t (10; 11), del5q-, del7q-, моносомія -5 -7. Крім того, нашимидослідженнями вдалося довести, що на прогноз ОМЛ несприятливо впливає експресія ерітроітних і В-лінійних антигенів на поверхні бластів.


Діагностика Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого міелогеннойлейкозу):

Діагноз ОМЛ встановлюється в більше 30% випадків визначення бластів у кістковому мозку. Бласти повинні мати морфологічну і цитохімічних характеристику одного з FAB варіантів ОМЛ.

Цитохімічні дані, спрямовані надіагностику варіантів захворювання, - позитивна реакція на мієлопероксидази, з суданом чорним Б і неспецифічну естераз, інгибіруємой фтористим натрієм. При цьому сукупність даних показників розрізняється при різних варіантах ОМЛ. Так, наявність позитивноїреакції на мієлопероксидази характерно для варіантів М1 М2 М3 і М4 а неспецифічна естераз, інгибіруємой фтористим натрієм, специфічна для варіантів М4 і М5.

Суттєвим доповненням для діагностики ОМЛ є Іммунофенотіпіческіе дослідження,уточнюючі стандартну морфологічну діагностику і варіанти ОМЛ.

Найбільш поширеними і широко застосовуються для підтвердження нелімфоідних природи лейкозу є антигени CD13 і CD33 дещо рідше використовується CD65. Оцінка цих трьох маркерівдозволяє підтвердити мієлоїдну природу пухлинних клітин в 98% випадків ОМЛ у дітей.

Хромосомний аналіз необхідний для прогнозування результатів лікування ОМЛ. Приблизно у 75% дітей, хворих ОМЛ, можна виявити ту чи іншу хромосомну аберацію, середяких є аномалії, характерні лише для певних варіантів ОМЛ. Так, t (8; 21) асоціюється з М2-варіантом, t (15; 17) - з М3-варіантом, inv (16) - з М4-варіантом з еозинофілією. Аномалія 11q23 зустрічається при варіантах М4 і М5 і t (1; 22) при М7-варіанті. За допомогою методівмолекулярно-біологічної діагностики - полімеразної ланцюгової реакції (ПЦ) і FISH (fluorescent in situ hybridization) - можна визначити хромосомну аберацію, не виявлену при стандартному цитогенетичному дослідженні. Це особливо важливо для вибору певного виду лікування в разіпідтвердження М3-варіанту. Крім того, завдяки впровадженню методів молекулярної діагностики ОМЛ в даний час у хворих можна констатувати не тільки клініко-гематологічну, а й молекулярну ремісію з подальшим спостереженням за мінімальної залишкової хворобоюі визначенням молекулярного рецидиву.


Лікування Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого міелогенной лейкозу):

Лікування хворих ОМЛ засноване на принципі максимального знищення лейкозного клонуклітин. Основним методом лікування захворювання є поліхіміотерапія. В даний час існує декілька напрямків в лікуванні ОМЛ, що включають в себе як застосування нових цитостатиків, так і збільшення доз вже відомих хіміопрепаратів. Крім цих уже доситьвивчених і стали традиційними методів впливу на лейкозного процесу існують експериментальні підходи з використанням природних біологічно активних препаратів, які тим чи іншим способом впливають на процес кровотворення (всі паросткові фактори,інтерлейкіни). Поряд з цитостатичними агентами також намагаються застосовувати лікарські препарати, які володіють потужним моделюючим впливом на імунну систему (циклоспорин, антилейкоцитарні імуноглобулін). Використання росткових факторів при ОМЛ вНині дискутується у зв'язку з даними про те, що вони можуть сприяти проліферації пухлинного клону клітин. В даний час деякими дослідниками доводиться можливість застосування колониестимулирующих факторів (граноцит тощо) у хворих з ОМЛ.

В останні роки в програми лікування гострого нелімфобластного лейкозу (ОНЛЛ) широко впроваджується трансплантація кісткового мозку (ТКМ) - як алогенна (при наявності HLA-сумісного донора), так і аутологічної трансплантація периферичних стовбурових клітин абокісткового мозку.

Сучасні програми лікування ОМЛ складаються з різних етапів - індукції, консолідації, інтенсифікації і підтримуючого лікування в період ремісії (триваючого, як правило, не менше 2 років). Одночасно проводиться профілактиканейролейкоза за допомогою ендолюмбального введення хіміопрепаратів (цітозінарабінозід). В останні роки більш широко стала використовуватися профілактична дистанційна гамма-терапія на область головного мозку.

При проведенні індуктивного іконсолідуючого курсів хіміотерапії необхідна максимальна інтенсифікація, що призводить до найбільш швидкому досягненню повних ремісій. Наслідком такої терапії є аплазія кісткового мозку, під час якої різко зростає ймовірність виникненняінфекційних і геморагічних ускладнень, в зв'язку з чим хворі потребують комплексного супровідному лікуванні, що включає в себе замісну, антибактеріальну та дезінтоксикаційну терапію.

Основними препаратами, що входять в використовуваніпрограми поліхіміотерапії, є поєднання цітозінарабінозіда і антрациклінових антибіотиків. До 80-х років застосовувалися схеми ДАТ і "7 +3". З середини 80-х в програми лікування став впроваджуватися етопозид, що привело до більш високого числа повних ремісій і збільшеннюбезрецидивної виживаності хворих. Найбільш ефективними програмами лікування, що включають етопозид, є програми BFM-83 і BFM-87. Індукція ремісії складається з цітозінарабінозіда, даунорубіцину і етопозиду, а консолідація - з вінкристину, даунорубіцину,цітозінарабінозіда, 6-тіогуаніна, преднізолону, циклофосфану з подальшою підтримуючою терапією (цітозінарабінозід і 6-тіогуанін до 104 тижнів з моменту настання ремісії). За даними дослідження BFM-87 п'ятирічна безподійного виживаність склала 47%.

Одним із шляхів інтенсифікації хіміотерапії та досягнення більш тривалих ремісій є збільшення доз цітозінарабінозіда (до 3000 мг/м2 кожні 12:00).

Останнім часом з'явилися роботи про застосування мітоксантрону для лікування ОМЛ у дітей, особливо ухворих з поганим прогнозом (М5 М7 М6 М4 без еозинофілії і inv (16), М2 з лейкоцитозом більше 50х109 /л) і при рецидиві захворювання. Найбільш ефективною терапією виявилося поєднання високих доз цітозара, мітоксантрону, етопозиду. Дана терапія призводить до вираженоїмієлодепресії, без якої неможливо досягти повної ремісії при ОМЛ, особливо у хворих з несприятливим прогнозом і рецидивами захворювання. Застосування мітоксантрону (12 мг/м2) у хворих з несприятливим прогнозом не привело до збільшення числа ускладнень придосягненні більшої кількості повних ремісій у хворих з резистентними до терапії формами ОНЛЛ.

Наявні на сьогоднішній день дані говорять про те, що, з одного боку, інтенсифікація хіміотерапії значно підвищила ефективність лікування, з іншого -збільшилося число побічних реакцій і ускладнень, в деяких випадках є причиною загибелі хворих.

Напрямок лікування, пов'язане з використанням дифференцирующих агентів, таких як ізомери ретиноєвої кислоти, досягло найбільшого результату притерапії гострого проміелоцітарном лейкозу (М3). При хромосомної аберації t (15; 17), відповідної М3 FAB, точка розриву хромосоми 17 залучає ген, що відповідає ядерного рецептора альфаретіноевой кислоти, що дає можливість відновлення ураженого гена ісприяє апоптозу пухлинних клітин при скороченні кількості епізодів геморагічних ускладнень.

Досвід останніх 20 років показав, що вдосконалення технології супровідного лікування, головним чином методів контролю інфекцій у хворого зіндукованої гранулоцитопенією, і поява методик отримання тромбоконцентрату дозволили досягти 80% повних ремісій, незважаючи на значне посилення режимів поліхіміотерапії. Саме тому основними напрямками сучасних протоколів є різніваріанти інтенсифікації хіміотерапії, яка може здійснюватися за допомогою ряду варіантів: введення у вже відомі протоколи додаткових цитостатичних засобів; використання нових цитостатичних препаратів в якості альтернативи вивченим, наприклад більшактивних антрациклінів другого покоління (ідарубіцину та мітоксантрону); циклова інтенсивна хіміотерапія протягом 15-2 років після досягнення ремісії; модифікація стандартних програм хіміотерапії на підставі кінетичних параметрів бластних клітин в ходітерапії і характерних особливостей відновлення кровотворення після цитостатичного впливу; застосування росткових факторів для прискорення виходу з постхіміотерапевтіческой аплазії; раннє застосування аутологічної і алогенної трансплантації кісткового мозку.Принцип ранньої інтенсифікації в даний час є основним у терапії ОМЛ і, за даними багатьох досліджень, має перевагу перед стандартним. Він дозволяє зменшити число хворих з резистентними формами ОМЛ за рахунок збільшення потужності цитостатичноговпливу на перших, ранніх етапах терапії.

При аналізі даних різних дослідницьких груп стає очевидно, що приблизно у половини хворих, що досягли ремісії, ОМЛ рецидивують. Причому 75% рецидивів виявляється протягом першого року від початкутерапії, ще 15% - протягом другого року і 10% рецидивів реєструються пізніше 2 років від початку терапії. У зв'язку з цим метою постреміссіонной терапії є викорінення залишкового лейкозного клону. Постреміссіонная терапія зазвичай класифікується наступним чином: 1)терапія консолідації - постреміссіонная терапія, подібна за інтенсивності з індукцією, з використанням багаторазово повторюються препаратів з неперекрестной резистентністю, 2) терапія інтенсифікації: постреміссіонная терапія, метою якої є подоланнялікарської резистентності (зазвичай це препарати, раніше використовувані в індукції), 3) підтримуюча терапія: значно менш інтенсивна постреміссіонная терапія (в деяких дослідженнях до 3 років).

В даний час доведено, що результати лікуванняхворих ОМЛ, які отримували всі етапи поліхіміотерапії (індукцію ремісії та постреміссіонную терапію) в повному обсязі, значно вище.

У більшості протоколів лікування ОМЛ найбільшого поширення набула підтримуюча рекомендована BFM-групоютерапія, яка складається з щоденного прийому 6-тіогуаніна в дозі 40 мг/м2 в комбінації з підшкірним введенням цітозінарабінозіда (40 мг/м2 х 4) кожні 4 тижні. Проводиться вона строком до 18 місяців від початку лікування. Однак з підвищенням інтенсивності постреміссіонной терапіїтривалість підтримуючого лікування скорочується.

Профілактика нейролейкоза складається з ендолюмбального введення цітозінарабінозіда, метотрексату або комбінації цих препаратів з гідрокортизоном, з або без краниального опромінення. отрута авторів вважаютькраніальному опромінення хворих ОМЛ необхідним компонентом терапії, інші дотримуються думки, що краніальному опромінення необхідно тільки для дітей з первинним ураженням нервової системи, а також для хворих з варіантом М4 з хромосомними порушеннями inv (16).Перевага у проведенні краниального опромінення висловлюють дослідники з групи BFM, які показали зниження частоти не тільки нейролейкоза, а й кістковомозкових рецидивів при її проведенні.

Питання про роль алогенної ТКМ (алло-ТКМ) у дітей з ОМЛ в першій клініко-гематологічної ремісії в даний час активно дискутується. Хоча алло-ТКМ є ефективним засобом терапії ОМЛ, питання наявності донора і токсичності процесу обмежують її використання. Ключовим питанням застосування алло-ТКМ у дітей з ОМЛ в першій ремісії є виявлення співвідношення антілейкозного ефекту, збільшення рівня виживання хворих з подальшим прийнятною якістю життя.

В даний час кандидатами для алло-ТКМ є пацієнти високої групи ризику, що мають HLA-ідентичного донора кісткового мозку. Проблема аутологічної ТКМ (ауто-ТКМ) або периферичних стовбурових клітин (ПСК) в даний час вивчається. У НДІ дитячої онкології та гематології ОНЦ ім. М. М. Блохіна АМН розроблені протоколи лікування хворих, які використовують ауто-ТКМ і ПСК у хворих ОМЛ з високою групою ризику в першій ремісії і при рецидивах захворювання. Вже на сьогоднішній день отримані обнадійливі результати лікування.

У зв'язку з тим що ОМЛ представлений групою неоднорідних захворювань, основним планом оптимізації лікування є індивідуалізація терапії, доповнена попередженням ризику розвитку рецидивів, знаннями про біологію окремих подваріанта ОМЛ.

Новими препаратами, введеними в лікувальні протоколи ОМЛ у дітей в останнє десятиліття, є 2-хлордеоксіаденозін (2-CDA) і флюдарабін. Застосування в терапії нових агентів, включаючи імунотерапію інтерлейкіном-2 лімфокінактівірованнимі кілерами (LAK), генерованих з мононуклеарних клітин периферичної крові, дозволяє сподіватися на значні успіхи в лікуванні ОМЛ в майбутньому.

У відділенні хіміотерапії лейкозів НДІ дитячої онкології та гематології, організованому 25 років тому, проведено лікування 200 хворим ОМЛ у віці від 15 місяця до 16 років. За останні 10 років завдяки застосуванню нових підходів до лікування дітей з ОМЛ з включенням нових хіміотерапевтичних агентів і ТКМ вдалося збільшити виживаність хворих до 50%, що в два рази перевищує результати терапії з використанням програми лікування "7 +3" (цітозінарабінозід і рубоміцін).

Завдяки впровадженню в діагностику і програмну терапію ОМЛ нових технологій вдалося досягти значного прогресу в результатах лікування рецидивів ОМЛ у дітей.


Профілактика Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого міелогенной лейкозу):




© При використанні даного матеріалу посилання на MedicLab обов'язкове