Головна » Здоров'я від А до Я » Наукові статті » Біодоступність пероральних препаратів

Біодоступність пероральних препаратів

Ших Е.В.

В умовах інтенсивного розвитку фармацевтичної промисловості та величезного розмаїття препаратів для перорального прийому у фахівців виникає необхідність оновлювати свої знання про препаратах цієї категорії і процесах, що відбуваються в організмі при їх всмоктуванні.

Сучасні фармацевтичні технології дозволяють змінювати в певномудіапазоні фармакокінетичні параметри перорально прийнятого лікарського засобу. Як правило, ці технології спрямовані на підвищення біодоступності лікарського засобу та /або зменшення ризику виникнення небажаних реакцій.Об'єктивною характеристикою кількості речовини, що всмокталася є площа під кривою концентрація-час (AUC).

На основні фармакокінетичні параметри перорально прийнятого препарату (Максимальна концентрація, час її досягнення,період напіввиведення, константа швидкості елімінації тощо), крім його фізико-хімічних властивостей, істотний вплив можуть чинити стан шлунково-кишкового тракту пацієнта і фізіологічні процеси в системі травлення.

У зв'язку з цим представляєтьсяважливим розглянути фактори, що впливають в організмі людини на біодоступність лікарської форми при пероральному прийомі.

Фізіологічні процеси в ШКТ, що впливають на біодоступність пероральних лікарських форм

Припероральному прийомі активна речовина таблетки (поки вона не розчинилася) проходить послідовно ротову порожнину, стравохід, шлунок, тонкий кишечник.

У ротовій порожнині таблетка обволікається слиною. Багато лікарські форми для перорального прийому покритіспеціальною оболонкою, що перешкоджає впливу на них ферментів слини, тому препарати , Що призначаються перорально, не рекомендується розжовувати.

Довжина тонкої кишки - 5 м (дванадцятипалої - 27-30 см). Їжа знаходиться в шлунку від 30 хв. до півтора годин,в тонкій кишці - близько 4:00. Як правило, ті ж самі тимчасові проміжки зберігаються і для лікарських препаратів , Прийнятих через рот.

Процес засвоєння деяких лікарських речовин починається вже в шлунку. Грає роль не тільки кислотністьшлункового соку, а й час випорожнення шлунка. У хворих з високою кислотністю шлункового соку внаслідок спазму пілоричного відділу сповільнюється спорожнення шлунка, внаслідок чого всмоктування лікарських засобів також сповільнюється. При анацидном станіспорожнення шлунка настає швидко, і це призводить до прискорення всмоктування лікарських засобів і швидшого настання фармакодинамічної ефекту.

З шлунку лікарський засіб надходить у дванадцятипалу кишку, куди відкривається загальний жовчнийпроток і проток підшлункової залози. Компоненти жовчі сприяють розчиненню ліпофільних препаратів, оболонок, капсул, таблеток з кишковорозчинні покриттям. У кишечнику активна речовина вивільняється з лікарської форми і взаємодіє з кишковим соком.При цьому солі жовчних кислот можуть утворювати з деякими лікарськими засобами нерозчинні комплекси, що призводить до зниження їх біодоступності.

Більшість перорально прийнятих речовин всмоктується в тонкому кишечнику, що маєнадзвичайно розвинену поверхню (близько 200 м2). Швидкість надходження в системний кровотік при цьому залежить від кровопостачання кишечника в зоні всмоктування.

На процес всмоктування лікарських речовин істотно впливає їжа. Для більшостілікарських засобів характерно уповільнення всмоктування під впливом їжі, пов'язане з уповільненням випорожнення шлунка. Особливо уповільнює евакуацію шлункового вмісту гаряча, кисла, жирна, надмірно солона або солодка їжа, а також їжа густої консистенції.Але в деяких випадках тривале перебування лікарських засобів у шлунку, сприяє їх більш повного розчинення і після переходу хімусу в тонку кишку біодоступність може підвищитися (наприклад, нітрофурантоїн, гипотиазид). У зв'язку з цим прийомлікарських препаратів пов'язують з режимом харчування[1].

По-перше, їжа може виступати в якості механічного бар'єру, що перешкоджає контакту лікарського засобу з епітелієм кишечника. По-друге, ряд продуктів можуть впливати на рНвмісту шлунка. По-третє, їжа може взаємодіяти з лікарськими засобами з утворенням хелатних комплексів.

Препарат рекомендується приймати до їди, якщо потрібно швидко створити високу концентрацію в крові. В інших випадках вважаєтьсядоцільне призначати лікарські препарати після їжі. Лікарські засоби, які характеризуються значною біотрансформацією при першому проходженні через печінку, доцільно приймати відразу після їжі, при цьому їх біодоступність збільшується за рахунокзменшення пресистемної елімінації.

Слід зазначити, що зниження біодоступності при прийомі з їжею деяких лікарських препаратів не вважають показанням до їх призначення перед їжею, так як при цьому лікарський засіб може надати подразнюючудія, викликати загострення гастриту, виразкової хвороби і сприяти розвитку диспептичних явищ.

Враховуючи особливості фармакокінетики вітамінів, їх доцільно приймати під час їжі.

Ентеральний (пероральний) шлях введення лікарськогокошти є найпоширенішим в практичній медицині.

Він найбільш зручний і відносно безпечний для пацієнта. Однак для самого препарату це найбільш довгий і важкий шлях, в результаті якого відбуваються природні втрати самого активногоречовини, що досягає рецепторного апарату. У зв'язку з цим деякі речовини не мають лікарської форми для прийому всередину, так як вони руйнуються ферментами шлунково-кишкового тракту (наприклад, інсулін та інші білки), кислим середовищем шлунка (наприклад,бензилпеніцилін).

Механізми всмоктування

Найпростіший механізм транспорту лікарських речовин - пасивна дифузія через мембрани клітин кишкової стінки (ентероцитів). Швидкість всмоктування в цьому випадку пропорційна градієнтуконцентрації речовин і істотно залежить від їх розчинності в мембрані (найбільш легко таким шляхом всмоктуються ліпофільні неполярні речовини). Дифузії, як правило, піддаються електроліти, що знаходяться в недиссоциированном стані. астворімость і ступіньіонізації лікарського засобу визначаються рН вмісту шлунка і кишечника. Необхідно підкреслити, що лікарські засоби шляхом пасивної дифузії добре всмоктуються не лише в тонкій, але і товстої, і прямій кишках, що служить основою для розробкибагатьох лікарських засобів з уповільненим виділенням діючої речовини, а також введення лікарських засобів ректальним шляхом.

Вода, електроліти та малі гідрофільні молекули (наприклад, сечовина) транспортуються в кров іншим механізмом - фільтрацієючерез пори в епітелії кишечника.

Активний транспорт, який використовує спеціалізовані механізми клітинних мембран і молекули-переносники, забезпечує всмоктування гідрофільних полярних молекул, неорганічних іонів, амінокислот, піримідинів. Він вимагає длясвого здійснення витрат енергії і характеризується вибірковістю, насичуваність, можливістю транспорту проти градієнта концентрації. При активному транспорті часто спостерігається конкуренція речовин за загальний транспортний механізм (наприклад, при засвоєннідеяких вітамінів і мінеральних речовин). Ступінь всмоктування залежить від дози препарату, так як можливий феномен «насичення білків-переносників».

Основний механізм всмоктування ксенобіотков (синтезованих) лікарських речовин - пасивна дифузія, активнийтранспорт використовується рідко. Для речовин природного походження, таких як амінокислоти, вітаміни, есенціальні мікроелементи та інші, в організмі є спеціалізовані активні транспортні механізми. У цьому випадку основний шлях засвоєння - активний транспорт, апасивна дифузія починає грати роль тільки при дуже високих концентраціях.

Лікарські речовини з великими молекулами або комплекси лікарської речовини з великої транспортної молекулою всмоктуються шляхом піноцитозу. При цьому відбувається інвагінаціямембрани клітини кишкового епітелію і утворення бульбашки (вакуолі), заповненого захопленої рідиною разом з ліками. Вакуоль мігрує по цитоплазмі клітини до протилежної сторони і звільняє вміст у внутрішнє середовище організму. Однак пиноцитоз НЕмає істотного значення для всмоктування лікарських засобів і використовується лише в окремих випадках (наприклад, при засвоєнні комплексу ціанокобаламіну з білком - внутрішнім фактором Кастла)[1,2].

Фільтрація через пори має значення для всмоктуваннялікарських засобів з молекулярної масою менше 100 Да.

Сучасні технології керованого вивільнення у виробництві лікарських засобів

Сучасні аналітичні методи дозволяють визначати в плазмі крові наднизькі концентраціїдосліджуваних лікарських речовин, що дає можливість будувати фармакокінетичну криву з великою точністю і, відповідно, з більшою визначеністю судити про її параметрах. Це в поєднанні зі знанням механізму засвоєння конкретного речовини при пероральномуприйомі дозволяє цілеспрямовано розробляти його лікарську форму.

Для пероральних таблетованих препаратів застосовуються такі технологічні прийоми, як:

- Використання допоміжних речовин;

- Гранулювання;

-микрокапсулирование;

- Застосування спеціального пресування;

- Покриття оболонками і т.д.

З їх допомогою можна змінювати час розпаду таблетки, швидкість розчинення або виділення лікарської речовини, місце виділення і тривалість перебування впевній зоні шлунково-кишкового тракту (над вікном всмоктування). А це, в свою чергу, визначає швидкість і повноту всмоктування, динаміку концентрації лікарської речовини в крові, тобто біодоступність препарату[3].

На жаль, більшістьзастосовуваних у фармацевтиці технологій виробництва таблетованих препаратів не дозволяють незалежно впливати на час і на місце засвоєння активної речовини, тому що звичайно препарат безперервно просувається по шлунково-кишковому тракту разом з харчовим грудкою абохимусом. Тобто затримка часу вивільнення активної речовини неминуче зрушує місце вивільнення нижче по травному тракту. Для деяких конкретних препаратів пропонуються оригінальні методи вирішення цієї проблеми: таблетки з мікрочастинок задгезивними властивостями, які «приклеюються» до слизової оболонки, або таблетки, розбухаючі в шлунку настільки, що плавають на поверхні і /або не можуть пройти через пілоричний сфінктер в кишечник[4].

На швидкість розпаду таблетки в шлунку впливаєспосіб їх виробництва. Так, звичайні (пресовані) таблетки міцніше трітураціонних (формуваннях). Швидкість розпаду залежить і від допоміжних речовин, що використовуються для додання необхідних властивостей таблетіруемой суміші (сипкість, пластичність, прессуемость,вміст вологи і т.д.).

Кишковорозчинні таблетки отримують шляхом покриття їх шлунково-резистентної оболонкою або пресуванням гранул або мікрокапсул, попередньо покритих такими оболонками. При необхідності оболонки можуть забезпечувати і більшетривалу затримку розчинення, ніж на 1:00 який таблетка проводить в шлунку.

Оболонка може бути досить товстою, наприклад, цукрової, яка іноді має більшу масу, ніж ядро ??таблетки, що містить лікарську речовину. Тонкі плівкові оболонки(Менше 10% від маси таблетки) можуть виконуватися з целюлози, поліетиленгліколів, желатину, гуміарабіку і т.д.

Підбором оболонки і введенням додаткових речовин можна досягти уповільнення наростання концентрації активної речовини в крові, що важливо для зниженняризику розвитку небажаної реакції і /або зрушити час досягнення максимуму на кілька годин, якщо потрібно продовжити дію препарату і тим самим скоротити кратність прийому в цілях підвищення комплаєнтності.

Таблетки пролонгованої дії (ретард),наприклад, зазвичай отримують пресуванням мікрогранул лікарської речовини в біополімерний оболонці або розподілом в біополімерний матриці. При поступовому (пошаровому) розчиненні основи або оболонки вивільняються чергові порції лікарської речовини.

Сучасні високотехнологічні способи доставки дозволяють досягти поступового рівномірного вивільнення лікарської речовини. Наприклад, за рахунок створення осмотичного тиску усередині капсули з речовиною. На цьому принципі створені новілікарські форми відомих препаратів ніфедипіну (Procardia XL, Pfeizer), оксібутіна хлориду (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), метілфенідата (Concerta, ALZA)[5,6].

Кероване (контрольоване) вивільнення може досягатися використанням в таблетках мікрокапсул з лікарською речовиною,покритих спеціальним полімером. Після розчинення зовнішнього шару всередину капсули починає надходити рідина і в міру розчинення ядра відбувається поступове вивільнення і дифузія лікарської речовини через мембрану капсули[7].

Основним фактором,обмежують виробництво і використання подібних лікарських форм, залишається умова необхідності вивільнення всього діючого початку за час проходження таблеткою основних місць всмоктування лікарських засобів в шлунково-кишковому тракті - 4-5 годин.

Проблеми використання технологій керованого вивільнення для виробництва комбінованих препаратів

Особливі технологічні проблеми ставлять перед розробниками комбіновані препарати, що містять кілька активних речовин, що вимагають дляоптимального всмоктування різних умов.

азумеется, якщо вимоги до місця і часу засвоєння для компонентів однакові, можна просто таблетованих суміш або при необхідності (наприклад, для обмеження контакту між компонентами при зберіганні)попередньо гранулювати і капсульованих компоненти.

Якщо компонентам потрібні різні відділи ШКТ для оптимального всмоктування (шлунок і тонкий кишечник або проксимальні і дистальний відділи тонкого кишечника), то таблетки пресують з гранул з різнимишвидкостями розчинення. У цьому випадку можливе також використання технологій багатошарового таблетування або контрольованого вивільнення (з декількома компартментами).

Якщо компоненти комплексного препарату повинні засвоюватися в різний час (але в одномумісці шлунково-кишкового тракту), то альтернативи роздільному прийому немає. Прикладом можуть служити деякі пероральні контрацептиви.

Зазвичай до складу комбінованого лікарського засобу не включають компоненти, що негативно впливають на збереження,засвоєння або фармакологічна дія один одного. З вітамінно-мінеральними комплексами все набагато складніше. Багато з них містять в одній таблетці десятки компонентів, між якими можливі описані антагоністичні взаємодії. Закономірнінаступні питання. Наскільки доцільно об'єднання в одній таблетці такої великої кількості біологічно активних речовин? Чи можуть сучасні фармацевтичні технології створити таку лікарську форму, яка забезпечила б оптимальне всмоктування всіхкомпонентів при одночасному прийомі?

Особливості всмоктування вітамінів і мікроелементів

ассмотрім особливості всмоктування вітамінів у шлунково-кишковому тракті.

Усі вітаміни поділяються на два класи залежно від їхрозчинності: жиророзчинні (ліпофільні) і водорозчинні (гідрофільні). До перших належать вітаміни A, D, E і K, до других - всі вітаміни групи B, вітаміни С і H (біотин). Природно, що розчинність істотно впливає на всмоктування.

Жиророзчинні вітаміниможуть перейти у водне середовище лише в складі міцел, що утворюються при емульгуванні жовчю (солями жовчних кислот) жирів в проксимальному відділі тонкого кишечника. Там же відбувається всмоктування цих вітамінів, тобто їх звільнення з міцел всередину клітин кишкової стінки(Ентероцитів), транспорт особливими глікопротеїнами (хіломікронамі) з цитоплазми ентероцитів в лімфу та кров. Всмоктування жиророзчинних вітамінів відбувається в основному шляхом пасивної дифузії і залежить від наявності жирів в химусе.

При всмоктуванні водорозчиннихвітамінів пасивна дифузія відіграє помітну роль тільки при прийомі навантажувальних (високих) доз. При прийомі вітамінних комплексів, що містять компоненти в профілактичних дозах, основне значення має активний транспорт. Механізм транспорту різний для різнихвітамінів.

До складу профілактичних вітамінно-мінеральних комплексів найбільш часто включають у вигляді солей наступні макро-і мікроелементи: кальцій, магній, залізо, мідь, йод, селен, цинк, марганець.

Як і вітаміни, ці мінерали всмоктуються в основному в тонкомукишечнику. Для активного транспорту у внутрішнє середовище більшості з них потрібні переносники. Однак специфічність транспортного процесу не так велика, як у випадку вітамінів. Тому для мінералів нерідка конкуренція за загальний транспортний механізм, колиприсутність в кишечнику одного мінералу знижує всмоктування іншого. Так, у присутності кальцію і магнію засвоєння заліза може знизитися на 50%.

Мінерали можуть знижувати всмоктування і деяких вітамінів, впливаючи на їх розчинність або порушуючи роботу специфічнихмеханізмів активного транспорту. Так, іони кальцію і магнію зменшують розчинність вітаміну в присутності міді, цинку або заліза знижується всмоктування рибофлавіну.

Відомі також приклади межвітамінного взаємодії, коли один вітамін інактивує інший абопорушує його всмоктування.

Так, вітамін С окисляє кобаламін вже в таблетці і блокує його всмоктування при розчиненні таблетки в травному тракті.

Для есенціальних мікронутрієнтів, що входять до складу комбінованих вітамінно-мінеральних препаратів,відомі десятки подібних негативних взаємодій.

На жаль, розглянуті вище сучасні лікарські форми випуску вітамінно-мінеральних комплексів можуть запобігти лише частина таких небажаних взаємодій.

Найбільш простозапобігти небажаному контакт компонентів у період зберігання. Наприклад, роздільне гранулювання сумішей, що містять вітаміни С і В12 дозволяє вберегти останній від окислення.

Але якщо потрібно врахувати кілька подібних взаємодій, то ускладненнятехнологічного процесу виявляється неприйнятним з економічних міркувань.

Небажаних взаємодій мікронутрієнтів в шлунково-кишковому тракті, коли компоненти-антагоністи мають різні місця всмоктування, можна уникнути, якщо використовувати притаблетуванні відрізняються за часом розчинення гранули або робити багатошарові таблетки. На жаль, більшість мікронутрієнтів найкращим чином засвоюються в одній і тій же зоні шлунково-кишкового тракту - в проксимальному відділі тонкого кишечника, якийхимус проходить за досить короткий час (близько 3 год).

Наприклад, для того щоб запобігти зниженню засвоєння заліза з таблетки вітамінно-мінерального комплексу, пропонувалося поміщати залізо в важкорозчинні ядро ??таблетки, а кальцій і інші двовалентні метали вводити в розчинний зовнішній шар[14]. На жаль, метод виявився неефективним, тому що до моменту вивільнення та розчинення ядра таблетка покидала оптимальне для всмоктування в ШКТ місце.

Практично неможливо технологічними прийомами знизити ефект негативних взаємодій вітамінно-мінерального комплексу на метаболічних шляхах організму. Для цього потрібно узгоджене зміна фармакокінетики компонентів[15].

Максимально ефективним методом запобігання негативних взаємодій між компонентами вітамінно-мінеральних комплексів на сьогоднішній день є поділ прийому мікронутрієнтів-антагоністів у часі з інтервалом в 4:00.

Література

1. Харкевич Д.А. Фармакологія. Підручник для студентів вищих медичних навчальних закладів. Москва, Вид. дім «ГЕОТА-МЕД». 2001.

2. Тутельян В.А., Спірічев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Мікронутрієнти в харчуванні здорової людини. Москва, «Колос». 2002.

3. Коржавому Е.А., умянцев А.С. Таблетки та їх різновиди, Російсько аптеки, 2003 р., № 12.

4. О.С.Медведев у пресі

5. Theeuwes F. Elementary osmotic pump. J. Pharm. Sci. 64 1987-1991 (1975).

6. Theeuwes F. et al. Elementary osmotic pump for indomethacin. J. Pharm. Sci. 72 253-258 (1983).

7. Semenchuk M. R. Avinza Elan. Curr. Opin. Investig. Drugs. 3 1369-1372 (2002).

8. Gianguido Rindi and Umberto Laforenza. Thiamine Intestinal Transport and Related Issues: Recent Aspects. Proc Soc Exp Biol Med 2000 224: 246-255 2222 22 126. 9. Zempleni J., Galloway J.R. and McCormick D.B. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered riboflavin in healthy humans. Am J Clin Nutr 1996 63: 54-66. 10. Paul Holman M.A., B.Chir., M.R.C.Psych. Reprinted from. Journal of Australian College of Nutritional & Environmental Medicine Vol. 14 No. 1; July 1995: pages 5-16 PYRIDOXINE - VITAMIN B-6. 11. EUROPEAN COMMISSION. HEALTH & CONSUMER PROTECTION DIRECTORATE-GENERAL. Directorate C - Scientific Opinions. C3 - Management of scientific committees II; scientific co-operation and networks. Scientific Committee on Food. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final. 28 November 2000. 12. Traber MG, Rader D., Acuff RV, Ramakrishnan S., pewer HB, Kayden. Vitamin E

dose response studies in humans using deuterated RRR-alpha-tocopherol. Am J Clin Nutr 1998; 68:847-53.

13. Pereira SP, Shearer MJ, Williams R, Mieli-Vergani G. Intestinal absorption of mixed micellar phylloquinone (vitamin K1) is unreliable in infants with conjugated hyperbilirubinaemia: implications for oral prophylaxis of vitamin K deficiency bleeding. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F113-F118.

14. US Patent 4752479.

15. Ших Е.В. Вітамінний статус і його відновлення з допомогою фармакологічної корекції вітамінними препаратами. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук. АМН. Москва, 2002.





© При використанні даного матеріалу посилання на MedicLab обов'язкове