Ламівудин

Синоніми: Зеффікс; Ладівін; Ламівудин; Епівір ТріТіСі.

Ламівудин - Противірусний засіб - селективно інгібує реплікацію ВІЛ-1 і ВІЛ-2, високоактивний проти вірусу гепатиту В (HBV).

Активне-діюча речовина: Ламівудин /Lamivudine.

Лікарські форми:

  • Таблетки.
  • Раствор для прийому всередину.
  • Властивості /Дія: Ламівудин - противірусний засіб, аналог нуклеозидів.

    Проникає в клітини, індуковані вірусом. У клітинах організму (як у інфікованих, так і в неінфікованих) ламівудин метаболізується в активну форму - ламівудин 5-трифосфат.

    Ламівудину трифосфат не порушує нормальний клітинний метаболізм ДНК. Він також є слабким інгібітором a-і b-ДНК-полімераз ссавців. Ламівудину трифосфат не робить істотного впливу на вміст ДНК в клітинах ссавців. У дослідженнях з визначення можливого впливу на структуру мітохондрій, а також на утримання і функцію ДНК, у препарату не було виявлено суттєвих токсичних ефектів. Ламівудину трифосфат має дуже слабкою здатністю знижувати вміст мітохондріальної ДНК, не включається, як правило, в ланцюжок мітохондріальної ДНК і не інгібує g-полімеразу мітохондріальної ДНК.

    Селективно інгібує реплікацію ВІЛ-1 і ВІЛ-2 in vitro.

    Активна форма є слабким інгібітором? НК-і ДНК-залежної активності зворотної транскриптази ВІЛ. Стійкі штами вірусу з'являються через 12 тижнів монотерапії; резистентність обумовлена ??заміною в 184 положенні зворотної транскриптази ізолейцину на валін. Активний щодо клінічних штамів ВІЛ, стійких до зидовудину. Має більш високим, ніж зидовудин, терапевтичним індексом in vitro (слабкіше, ніж зидовудин, пригнічує клітини-попередники кісткового мозку, а також чинить менший цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні і моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії).
    Високоактивний проти вірусу гепатиту В (HBV).

    Інгібує реплікацію вірусу гепатиту В, перешкоджаючи прояву активності зворотної транскриптази. Ламівудину трифосфат є субстратом для ДНК-полімерази HBV. Включення ламівудину трифосфату в ланцюжок вірусної ДНК і подальший обрив ланцюга блокують подальшу освіту вірусної ДНК. У клінічних дослідженнях встановлено, що ламівудин має виражену противірусну активність in vivo і швидко пригнічує реплікацію HBV після початку лікування. Якщо під час лікування у пацієнтів не відбувається сероконверсія HBeAg -> анти НВе, то через 2-6 міс після припинення терапії ламівудином поновлюється реплікація HBV і підвищується вміст вірусної ДНК і амінотрансфераз до рівнів, що відзначалися до початку лікування. Виявлено субпопуляції HBV зі зниженою чутливістю до ламівудину in vitro (YMDD штами). Незважаючи на появу YMDD штамів HBV пацієнти, які брали ламівудин протягом одного року, мали значно нижчий вміст ДНК HBV і активність АЛТ в плазмі і кращу гістологічну картину в порівнянні з пацієнтами, що приймали плацебо. Через 2 роки лікування ламівудином у пацієнтів з YMDD штамами HBV концентрації ДНК HBV і активність АЛТ в плазмі залишалися на більш низькому рівні, ніж до початку лікування. Профіль безпеки ламівудину був подібним у пацієнтів, що мали і не мали YMDD штами HBV. YMDD штами HBV, мабуть, мають меншу здатність до реплікації in vitro і in vivo і тому можуть бути менш вірулентен, ніж дикий штам HBV.

    Фармакокінетика:

    Всмоктування: Після прийому всередину ламівудин добре і швидко абсорбується з ШКТ. Абсолютна біодоступність у дорослих після прийому всередину зазвичай становить 80-85%, у дітей - 60-68%. Cmax в сироватці крові досягається приблизно через 1 год Прийом ламівудину разом з їжею призводить до збільшення часу досягнення Cmax і зниження її величини (до 47%). Однак прийом їжі не впливав на загальну ступінь абсорбції ламівудину (розраховану на підставі AUC), тому ламівудин можна приймати незалежно від прийому їжі.

    Распределеніе: Зв'язок з білками плазми - 35%; на поверхні еритроцитів адсорбується до 57% дози. Обсяг розподілу - 1.3 л /кг. У терапевтичному діапазоні доз ламівудин має лінійну фармакокінетику і в незначній мірі зв'язується з білками плазми крові.

    Згідно обмеженим даними, ламівудин проникає в ЦНС і в спинномозкову рідину. Через 2-4 години після прийому всередину співвідношення концентрацій ламівудину в лікворі і сироватці становило приблизно 12%. У дітей концентрація в спинномозковій рідині становить 10-17% відповідної нестабільної концентрації в сироватці крові.

    Метаболізм: Як у інфікованих, так і в неінфікованих клітинах ламівудин біотрансформується до ламівудину трифосфату, який є активною формою препарату. У незначній мірі (5-10%) метаболізується в печінці. In vitro період напіврозпаду ламівудину трифосфату в гепатоцитах становить 17-19 ч.

    Виведення: Системний кліренс - 0.32 л /кг /год; Т1 /2 - 5-7 ч. Виведення - нирками - 70% в незміненому вигляді (шляхом секреції в канальцях), печінкою - 10%. У дітей від 3 міс до 12 років концентрації в плазмі нижче, ніж у дорослих, при використанні відповідних доз, що пов'язано з більш низькою біодоступністю - 65% і підвищеним кліренсом - 0.52 л /кг /год. У новонароджених дітей у віці 1 тижня системний кліренс при прийомі всередину знижений, порівняно з дітьми від 3 міс до 12 років.

    Фармакокінетика в особливих клінічних випадках: При виражених порушеннях функції нирок виведення ламівудину сповільнюється. Пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 50 мл /хв дозу ламівудину необхідно знижувати.

    Дослідження у пацієнтів з печінковою недостатністю (не інфікованих ВІЛ та HBV), продемонструвало добру переносимість ламівудину такими пацієнтами і не виявило змін лабораторних показників і профілю побічних ефектів. Порушення функції печінки не впливали на фармакокінетику ламівудину. Нечисленні дані по дослідженню у пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки, свідчать, що порушення функції печінки не має значного впливу на фармакокінетику ламівудину, якщо тільки не поєднується з нирковою недостатністю. У літніх пацієнтів вікове зниження функції нирок не робить істотного впливу на фармакокінетику ламівудину, якщо тільки кліренс креатиніну не знижується менше 50 мл /хв. У жінок на пізніх термінах вагітності фармакокінетика ламівудину після прийому всередину була подібна до такої у невагітних жінок.

    Показання:

  • прогресуюча ВІЛ-інфекція (для розчину для внутрішнього застосування 10 мг /мл і таблеток 150 мг);
  • хронічний вірусний гепатит В (ХВГ В) на тлі реплікації вірусу (для розчину для внутрішнього застосування 5 мг /мл і таблеток 100 мг).
  • Спосіб застосування та дози: Ламівудин приймають незалежно від прийому їжі.

    При ВІЛ-інфекції: Призначається тільки в комбінації з зидовудином.

    Всередину, дорослим і підліткам (12 років і старше) - 150 - 250 мг 2 рази на добу в комбінації з зидовудином (600 мг /добу в 2 або 3 прийоми).

    При масі тіла менше 50 кг - 2 мг /кг 2 рази на добу.

    Дітям від 3 міс до 12 років - 4 мг /кг 2 рази на добу, максимальна добова доза - 300 мг (30 мл), в комбінації з зидовудином (360-720 мг /куб.м /добу в декілька прийомів, максимальна доза зидовудину - 800 мг /добу).

    Новонародженим дітям у віці 1 міс - 2 мг /кг 2 рази на добу.

    При нирковій недостатності (КК більше 50 мл /хв) початкова доза - 150 мг, підтримуюча - по 150 мг 2 рази на добу, при КК 50-30 мл /хв перша доза - 150 мг, підтримуюча - 150 мг /добу (в 1 прийом), при КК 30-15 мл /хв перша доза 150 мг, проведення подальшого курсу терапії не рекомендують.

    У дітей від 3 міс до 12 років з порушенням функції нирок дозу розраховують за схемою: при КК 30-50 мл /хв початкова доза - 4 мг /кг, підтримуюча - 4 мг /кг 1 раз на добу, при КК 15-30 мл /хв перша доза - 4 мг /кг, підтримуюча - 2.6 мг /кг 1 раз на добу, при КК 5-15 мл /хв перша доза - 4 мг /кг, підтримуюча - 1.3 мг /кг 1 раз на добу, при КК менше 5 мл /хв перша доза - 1.3 мг /кг, підтримуюча - 0.7 мг /кг 1 раз на добу.

    При загостренні хронічного вірусного гепатиту: Дорослим і підліткам (16 років і старше) - всередину, незалежно від прийому їжі, по 100 мг 1 раз на добу.

    Припинення терапії ламівудином можливо у пацієнтів з нормальними показниками імунітету після досягнення сероконверсії HBeAg -> анти НВе та /або HВsAg -> анти HBs. В даний час є обмежені дані про підтримання сероконверсії протягом тривалого часу після припинення терапії ламівудином.

    У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного та тяжкого ступеня тяжкості концентрації ламівудину в сироватці зростають через зниження його ниркового кліренсу. Тому пацієнтам з КК менше 50 мл /хв дозу препарату рекомендується знижувати.

    Кліренс креатиніну (мл /хв)

    Початкова доза розчину для прийому всередину

    Підтримуюча доза

    від 30 до <50

    20 мл (100 мг)

    10 мл (50 мг)

    від 15 до <30

    20 мл (100 мг)

    5 мл (25 мг)

    від 5 до <15

    7 мл (35 мг)

    3 мл (15 мг)

    <5

    7 мл (35 мг)

    2 мл (10 мг)

    Якщо потрібно призначення дози менше 100 мг, показано застосування ламівудину у вигляді розчину для прийому всередину.

    Дані про пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (сеанси діалізу 2-3 рази на тиждень тривалістю не менше 4 год), показують, що після первинного зниження дози відповідно до КК, надалі протягом всього періоду гемодіалізу додаткової корекції дози не потрібно.

    Пацієнтам з порушеннями функції печінки (у т.ч. з термінальною стадією печінкової недостатності), не потрібно корекції дози ламівудину, якщо тільки вона не супроводжується нирковою недостатністю.

    При лікуванні пацієнтів з поєднаною інфекцією ВІЛ та HBV, які отримують або отримуватимуть лікування ламівудином або Комбівір (ламівудин /зидовудин), необхідно підтримувати дозу ламівудину, призначену для лікування ВІЛ-інфекції (зазвичай по 150 мг 2 рази /добу).

    Передозування:

  • Специфічних симптомів передозування ламівудину виявлено не було.
  • Симптоми: посилення проявів описаних побічних дій.
  • Лікування: симптоматичне, промивання шлунка, призначення активованого вугілля, форсований діурез, слід контролювати стан пацієнта. Для виведення ламівудину можливе застосування безперервного гемодіалізу, однак спеціальних досліджень не проводилося.
  • В експериментальних дослідженнях введення дуже високих доз ламівудину не впливало токсичної дії на органи. Існують обмежені дані про наслідки прийому високих доз ламівудину у людей. Летальних випадків не відзначалося, стан всіх пацієнтів нормалізувався.

    Протипоказання:

  • підвищена чутливість до ламівудину та інших компонентів препарату;
  • з обережністю - ниркова недостатність, панкреатит (в т.ч. в анамнезі), периферична нейропатія (в т.ч. в анамнезі), вагітність, період лактації;
  • грудної вік до 3 міс (дані про ефективність і безпеку відсутні).
  • Застосування в період вагітності та лактації:

    Застосування ламівудину при вагітності можливе тільки в тому випадку, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плоду.

    Існують обмежені дані щодо безпеки застосування ламівудину при вагітності. Дослідження показали, що ламівудин проникає через плаценту. Концентрації ламівудину в плазмі крові новонароджених в момент народження були такими ж, як в плазмі крові матері та пуповинній крові.

    Якщо вагітність настала під час лікування ламівудином, то слід мати на увазі, що після відміни препарату може розвинутися загострення ХВГ В.

    В експериментальних дослідженнях на кроликах встановлений можливий ризик мимовільного аборту на ранніх термінах вагітності.

    В даний час немає інформації про вплив прийому ламівудину на трансплацентарний передачу HBV.

    Рекомендуется проводити стандартну процедуру імунізації новонароджених проти гепатиту В.

    При прийомі всередину препарату в період лактації концентрації ламівудину в грудному молоці були схожі з концентраціями його в плазмі (1-8 мкг /мл).

    Результати експериментальних досліджень дозволяють припустити, що міститься в грудному молоці ламівудин не має токсичної дії на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні.

    Побічна дія:

  • З боку травної системи: Дискомфорт і болі в животі, нудота, блювання, діарея, зниження апетиту, панкреатит, порушення функціональних показників печінки.
  • Частота змін лабораторних показників у пацієнтів з ХВГ В була подібною при застосуванні ламівудину і плацебо; виняток склало більше часте підвищення рівня АЛТ після завершення терапії ламівудином.

    У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримували комбіновану терапію аналогами нуклеозидів, відзначалися випадки молочнокислого ацидозу, який зазвичай супроводжувався вираженої гепатомегалією і жировою дистрофією печінки. Є окремі повідомлення про такі ж побічні ефекти у пацієнтів з ХВГ В і печінковою недостатністю, а проте немає даних, що підтверджують зв'язок цих ускладнень з ламівудином.

  • З боку нервової системи та ЦНС: Загальне нездужання, швидка стомлюваність, головний біль, запаморочення, слабкість, безсоння. У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією спостерігалися випадки розвитку панкреатиту та периферичної нейропатії (або парестезії), проте зв'язок цих ускладнень з терапією ламівудином не доведена.
  • З боку дихальної системи: Інфекції дихальних шляхів, кашель, грипоподібний синдром.
  • З боку системи крові: Нейтропенія, анемія.
  • Інші: Шкірний висип, алергічні реакції, алопеція, міалгія, артралгія, лихоманка, пітливість.
  • Не було виявлено значної різниці в частоті цих ускладнень в групах пацієнтів з ХВГ В, які брали ламівудин і плацебо. Клінічні дослідження показали, що пацієнти з ХВГ В добре переносять ламівудин. Частота побічних ефектів при застосуванні ламівудину була подібною до такої при прийомі плацебо.

    Особливі вказівки і запобіжні заходи:

    Під час лікування ламівудином стан пацієнтів повинен регулярно контролювати лікар.

    Під час лікування проводять контроль картини периферичної крові: 1 раз в 2 тижні протягом перших 3 місяців терапії, потім - 1 раз на місяць. Гематологічні зміни з'являються через 4-6 тижні від початку терапії: анемія і нейтропенія частіше розвиваються у пацієнтів, які отримують великі дози, із запущеною ВІЛ-інфекцією (при зниженому резерві кісткового мозку до початку терапії), нейтропенією, анемією, дефіцитом вітаміну В12. При зниженні вмісту Hb більше, ніж на 25%, або зменшенні числа нейтрофілів більш, ніж на 50% порівняно з вихідним - контроль аналізів крові проводять частіше.

    В період лікування необхідно контролювати рівень АЛТ, АСТ, амілази, ліпази, ТГ в сироватці крові. У хворих з порушенням функції нирок необхідний моніторинг показників рівня азоту сечовини, креатиніну в сироватці крові.

    У хворих на тлі терапії можуть розвинутися опортуністичні інфекції та ін ускладнення ВІЛ-інфекції, тому вони повинні залишатися під наглядом лікарів.

    Антиретровірусна терапія не запобігає передачі ВІЛ при статевому контакті і через інфіковану кров.
    При виникненні стійкості до ламівудину у зидовудин-стійких штамів вірусу може знову з'явитися чутливість до зидовудину.

    Пацієнтам з печінковою недостатністю, викликаної ХВГ В, ламівудин призначали до, під час і після трансплантації печінки для придушення реплікації HBV.

    Пацієнтів необхідно попередити, що лікування не знижує ризик передачі вірусного гепатиту В ін людям, тому необхідно дотримуватись відповідних запобіжних заходів.

    В даний час немає достатньо переконливих даних про ефективність повторного лікування препаратом ламівудин тих пацієнтів, у яких після припинення курсу терапії виникло загострення ХВГ В.

    В даний час немає клінічних даних щодо ефективності і безпеки застосування ламівудину у пацієнтів з коінфекцією /суперінфекцією D-вірусом.

    Пацієнти з цукровим діабетом повинні враховувати, що кожна доза розчину для прийому всередину 5 мг /мл (100 мг = 20 мл) містить 4 г сахарози.

    Після припинення лікування ламівудином рекомендується спостерігати за загальним станом пацієнта, а також контролювати показники функціональних печінкових проб (рівні АЛТ і білірубіну) протягом не менше 4 міс для виявлення ознак можливого загострення ХВГ В.

    В період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, хоча виходячи з фармакологічних властивостей ламівудину значний вплив малоймовірно.

    Лікарська взаємодія:

    Ймовірність фармакокінетичної взаємодії з іншими препаратами невисока, оскільки ламівудин практично не біотрансформується, в незначній мірі зв'язується з білками плазми і майже повністю виводиться нирками в незміненому вигляді.

    Відзначається синергізм з іншими лікарськими препаратами, застосовуваними проти ВІЛ (особливо зидовудину), щодо реплікації ВІЛ у культурі клітин. Збільшує тривалість дії зидовудину на 13%, Cmax - на 28%; зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину. Застосування в поєднанні з ретровір уповільнює поява зидовудин-стійких штамів у хворих, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

    Слід враховувати можливість взаємодії ламівудину з препаратами, основним механізмом виведення яких є активна ниркова секреція за допомогою системи транспорту органічних катіонів.

    Одночасне застосування триметоприму /сульфаметоксазолу (160 мг/800 мг) підвищує концентрації ламівудину в плазмі крові приблизно на 40%. Ламівудин не змінює фармакокінетику триметоприму і сульфаметоксазолу. Тому при одночасному прийомі ламівудину з триметопримом /сульфаметоксазолом при відсутності ниркової недостатності немає необхідності в зниженні дози ламівудину.

    Інші препарати (ранітидин, циметидин) лише частково виводяться за допомогою зазначеного механізму і не взаємодіють з ламівудином.

    Одночасний прийом диданозину, пентамидина, сульфаніламідів, зальцитабіну, етанолу - підвищує ризик розвитку панкреатиту.

    Діафенілсульфон, диданозин, ізоніазид, ставудин, зальцитабін - підвищують ризик розвитку периферичної нейропатії.

    Не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії ламівудину з альфа-інтерфероном при одночасному застосуванні цих препаратів.

    У пацієнтів, які одночасно отримували ламівудин і імунодепресанти (наприклад циклоспорин А), клінічно значимі несприятливі взаємодії не відзначалися, а проте спеціальні дослідження не проводилися.

    Умови та термін зберігання:

  • Таблетки слід зберігати при температурі не вище 30 ° C.
  • Раствор для прийому всередину слід зберігати при температурі не вище 25 ° C. Після розкриття флакона розчин можна використовувати протягом 1 міс.
  • Умови відпустки з аптеки - за рецептом.



  • © При використанні даного матеріалу посилання на MedicLab обов'язкове